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    公开号:WO1989006129A1
    申请号:PCT/JP1988/001335
    申请日:1988-12-27
    公开日:1989-07-13
    发明作者:Yoshinobu Masuda；Toshiaki Kadokawa；Mikio Kurokawa；Kayoko Zushi；Yoshiaki Ochi
    申请人:Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] - 明
    [0002] 虚 血 性 脳 障 害 治 療 剤
    [0003] 技 術 分 野 本 発 明 は 1， 2 - ベ ン ズ ィ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル 誘 導 体 を 有 効 成 分 と す る 虚 血 性 脳 障 害 治 療 剤 に 関 す る 背 景 技 術
    [0004] 田
    [0005] 脳 は 、 他 の 臓 器 と 違 っ て 頭 蓋 骨 や 脳 梗 胶 等 の 剛 体 内 で 脳 髄 液 に 浸 さ れ た 特 殊 な 環 境 下 に 存 在 し 、 ェ ネ ル ギ 一 代 謝 が 最 も 活 発 な 臓 器 の 一 つ で あ り. 、 酸 素 消 費 速 度 は す ベ て の 臓 器 の う ち で 最 高 の も の に 属 し て い る 。 脳 の 神 経 細 胞 が 必 要 と す る ヱ ネ ル ギ 一 の 大 部 分 は 酸 素 と ブ ド ウ 糖 に よ り 支 え ら れ て お り 、 こ れ ら の エ ネ ル ギ ー 源 は 脳 内 に は ほ と ん ど 貯 蔵 さ れ て お ら ず 、 常 時 血 液 か ら 供 耠 さ れ て い る 。 故 に 、 脳 組 織 の エ ネ ル ギ ー 源 を 安 定 供 給 し 、 脳 神 経 細 胞 の 外 部 環 境 を 一 定 に 保 っ た め に 、 脳 血 管 自. 身 の 脳 血 流 を 調 節 す る 機 構 が よ く 発 達 し て い る 。 脳 の 恒 常 的 機 構 が 血 腫 、 腫 瘍 あ る い は 脳 外 傷 な ど の 物 理 的 圧 迫 に よ り 破 綻 す る と 、 脳 虚 血 状 態 と な り 脳 神 経 細 胞 は 低 酸 素 状 態 に さ ら さ れ 、 そ の 機 能 を 正 常 に 営 む こ と が で き な く な る 脳 神 経 細 胞 が 酸 素 欠 乏 状 態 （ 以 下 「 脳 ヒ ポ キ シ ァ 」 と い う ） を き た す と 、 脳 神 経 細 胞 膜 の 透 過 性 に 変 化 を も た ら ^ し 、 細 胞 タ 液 の 浸 入 に よ り 浮 腫 が ひ き 起 こ さ れ る 。 脳 浮 腫 が あ る 程 度 以 上 に 増 大 す る と 、 脳 圧 が 亢 進 し 脳 の 街 琛 障 害 を 起 こ す 。 そ し て 、 そ れ に よ る 脳 ヒ ポ キ シ ァ の 増 強 と ブ ド ゥ 糖 欠 乏 及 び そ の 代 謝 物 の 蓄 積 が 脳 の 浮 腫 を 助 長 し 、 脳 淳 腫 ， 脳 圧 亢 進 が 更 に 強 く な り 、 脳 幹 の 圧 迫 と 髄 液 の 通 過 障 害 が 起 き 、 こ れ ら は 更 に 脳 ヒ ポ キ シ ァ の ¾ 強 脳 浮 腫 の 促 進 ， 脳 圧 の 亢進 と い う 悪 循 環 を 形 成 す る 。 し た が っ て 、 病 巣 が 拡 大 し 、 健 常 脳組 織 ま で が 脳 ヒ ポ キ シ ァ を き た し 、 脳 街 環 不 全 状 態 に 陥 り 、 障 害 は 重 篤 と な る 脳 ヒ ポ キ シ ァ が ほ と ん ど の 脳 循 環 障 害 に 基 づ く 疾 患 の 公 分 母 [ Eur. Neuro 1. , 17(Supple. 1 ) , 113- 120( 1978)] と い わ れ る 所 以 で あ る 。
    [0006] 高 齢 化 社 会 の 到 来 と と も に 老 人 性 痴 呆 が 大 き な 社 会 問 題 に な り つ つ あ る が 、 老 人 性痴 呆 の な か で 圧 倒 的 多 数 を 占 め る の は 、 脳 血 管 性 痴 呆 と ア ル ッ ノ、 イ マ 一 型 痴 呆 及 び 両 者 の 混 合 し た も の で あ る 。 脳 血 管 性 痴 呆 は 、 脳 血 管 障 害 の 後 遺 症 と し て 現 れ る も の で 、 病 因 の 一 つ と し て 発 作 時 の 脳 虚 血 状 態 の た め 脳 神 経細 胞 障 害 が 起 こ る こ と が 考 え ら れ て い る 。 し た が っ て 、 一 過 性 の 脳 虚 血 後 に 起 こ る 脳 神 経 細 胞 障 害 に 対 す る 防 止作用 、 す な わ ち 細 胞 保 護 作 用 を 示 す 薬 物 は 、 老 人 性 痴 呆 の 予 防 及 び 治 療 に 有 用 で あ る と 期 待 さ れ て い る 。
    [0007] 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル 一 1, 2 — べ ン ズ イ ソ ォ 丰 サ 一 - ゾ 一 ル 及 び そ の ア ル 力 リ 金 厲 塩 が 抗 て ん か ん 剤 と し て 有 用 で あ る こ と は 知 ら れ て い る [例 え ば 、 Arzu i ra . -Forsch . / Drug Res. , 30( 1 ) , 477〜 483 ( 1980) 及 び 米 国 特 許 第
    [0008] 4， 172， 896号 明 細 書 参 照 ] 。 一 方 、 代 表 的 な 抗 て ん か ん 剤 で あ る フ ニ ト イ ン ， カ ル バ マ ゼ ピ ン が 脳 ヒ ポ キ シ ァ に 対 し て 効 果 を 示 す こ と が 報 告 さ れ て い る [ Arch. int .
    [0009] Pharinacodyn . , 86^, 282- 298 ( 1987 )] 。
    [0010] 現 在 、虚 血 性 脳 障 害 を 治 療 す る た め に フ エ ノ バ ル ビ タ 一 ル ， チ ォ バ ル ピ タ ー ル 等 の 催 眠 麻 酔 剤 が 用 い ら れ て い る ， 催 眠 麻 酔 剤 は 脳 の 神 経 活 動 を 抑 制 す る の で 、 神 経 細 胞 自 身 の エ ネ ル ギ ー 需 要 が 減 少 し 、 神 経 細 胞 機 能 の 保 護 作 用 が 発 現 す る 。 換 言 す れ ば 、 催 眠 麻 酔 剤 は 神 経 細 胞 機 能 を 正 常 以 下 の レ ベ ル に 強 制 的 に 抑 制 す る こ と に よ り 、 効 果 を 発 揮 す る 。 し た が っ て 、 所 期 の 効 果 を 期 待 す る た め に は 中 枢 神 経 系 全 般 に わ た っ て 抑 制 作 用 を 発 現 し 得 る 量 の 投 薬 が 必 要 で あ り 、 そ の 結 果 呼 吸 あ る い は 血 圧 調 茆 中 枢 の 抑 制 に 基 づ く 呼 吸 器 、 循 環 器 系 へ の 悪 影 響 が 副 作 用 と し て 随 伴 し て く る 。
    [0011] 本 発 明 者 ら は 、 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1， 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 が 、 催 眠 麻 酔 剤 に 見 ら れ る よ う な 副 作 用 を 伴 う こ と な く 、 脳 ヒ ポ キ シ ァ に 対 し て 強 い 保 護 作 用 を 示 す こ と 、 更 に フ エ ニ ト ィ ン ゃ カ ル バ マ ゼ ピ ン が 情 锗 ， 記 憶 な ど を 司 る 脳 の 重 要 部位 で あ る 海 馬 領域 の 神 経細 胞 障 害 に 比較的 弱 い 保 護作 用 し か 示 さ な い の に 対 し て 、 3 - ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル ― 1, 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 が 極 め て 強 い 保護作 用 を 示 す こ と を 見 い だ し た 。
    [0012] 発 明 の 開 示
    [0013] 本 発 明 は 、 3 — ス ノレ フ ァ モ イ ル メ チ ノレ - 1， 2 - ベ ン ズ ィ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 厲 塩 を 有効 成分 と す る 虚 血性脳 障 害治 療剤 を 提供 す る も の で あ る 。
    [0014] 本 発 明 は 、 別 の 観 点 か ら は 、 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル - 1, 2 - ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 の 有 効 量 を 、 予 防 及 び 又 は 治 療 を 必 要 と し て い る 哺 乳 動 物 に 投 与 す る こ と を 特徵 と す る 、 脳虚 血 が 誘 因 と な る 哺 乳 動 物 の 頭蓋 内 疾患 又 は そ れ に 伴 う 各 種症状 の 予 防 及 び ノ 又 は 治 療方 法 を 提供 す る も の で あ る 。
    [0015] 本 発 明 は 、 更 に 別 の 観 点 か ら は 、 虚 血 性脳 障 害 治 療剤 の 製 造 の た め の 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ノレ — 1, 2 — ベ ン ズ ィ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 厲 塩 の 使用 方法 を 提供 す る も の で あ る 。
    [0016] 3 — ス ノレ フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1， 2 — べ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル の ア ル 力 リ 金 属 塩 の 具体例 と し て は 、 ナ ト リ ゥ ム 塩 ， カ リ ウ ム 塩， リ チ ウ ム 塩 が 挙 げ ら れ る 。
    [0017] 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ノレ 一 1, 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル （ 以 下 「 本発 明 の 活性化 合 物 」 と い う こ と も あ る ） - - 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 、 上 述 の よ う に 公 知 ィヒ 合 物 で あ り 、 例 え ば 米 国 特 許 第 4， 1 72 , 896号 明 細 書 に 記 載 の 方 法 に 従 っ て 製 造 す る ご と が で き る 。 本 発 明 の 活 性 化 合 物 は 次 の 化 学 構 造 式 で 表 さ れ る 本 発 明 の'活 性 化 合 物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 厲 塩 は 、 以 下 の 薬 理 試 験 の 結 果 か ら 明 ら か な よ う に 、 虚 血 性 脳 障 害 治 療 剤 と し て の 有 用 性 を 裏 付 け る 優 れ た 薬 理 活 性 を 示 す 。 す な わ ち 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 、 極 く 低 用 量 で 脳 ヒ ポ キ シ ァ に 対 し て 強 い 保 護 作 用 を 示 す 。 更 に 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 情 锗 ， 記 憶 な ど を 司 る 脳 の 重 要 部 位 で あ る 海 馬 領 域 の 細 胞 障 害 に 対 し て も 極 め て 強 い 保 護 作 用 を 示 す 。 そ の う え 、 従 来 虚 血 性 脳 障 害 の 治 療 に 用 い ら れ て き た 催 眠 麻 酔 剤 の よ う に 脳 の 神 経 活 動 を 抑 制 す る こ と に よ り 神 経 細 胞 機 能 の 保 護 作 用 を 発 現 す る の で は な い の で 、 中 枢 神 経 系 全 般 の 抑 制 に 基 づ く 呼 吸 抑 制 や 循 環 不 全 の よ う な 副 作 用 を 生 じ な い 。 ま た 、 催 眠 麻 酔 剤 が 急 性 期 の 投 与 に の み 限 定 さ れ て い る の に 対 し 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 催 眠 麻 酔 作 用 を 示 さ な い た め 、 急 性 期 だ け で な く 、 慢 性 期 及 び 発 作 の 再 発 を 予 防 す る 目 的 で の 投与が 可能 で あ る 。 本 発 明 の 活性化合物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 毒 性- も 低 く 、 し た が っ て 高 い 安 全 性 を 有 す る 験例！ _ 抗腦 ヒ ポ キ シ ァ 作用
    [0018] (1) 完全虚 血 に よ る 開 口 運動 時 間 の 延長 効 果 本 試 験 はゝ Arch . int. Phar macody n . , 233， 136〜 i44 ( 1978) に 記 載 の 方法 に 準 じ て 行 っ た 。
    [0019] 1 群 5 匹 の STD 一 d dY 系 雄性 マ ウ ス （体 重 22〜 26 g ) を 用 い た 。 試験化 合物 の 所要量 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 に 懸濁 し た も の を 、 マ ウ ス 体重 10 g 当 り 0.1 m 1の 割 合 で 経 口 投与 し た 。 投与 2 時 間 後又 は 1 時 間 後 （ カ ル バ マ ゼ ピ ン の 場合 ） に 、 各 マ ウ ス の 頸部 を 断頭用 鋏 で 切 断 し 、 分 離 さ れ た 頭部 に 発 現 す る 開 口 運動 の 消 失 ま で の 持続時 間 を 測 定 し た 。 対 照群 に は 同 じ 容量 の 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 を 投与 し た 。 対 照群 に 比 べ て 開 口 運動 の 持続 時 間 を 15 % 延長 さ せ る の に 必 要 な 試験化合 物 の 投 与量 （ P D15 ) を 用 量一作 用 の 関 係 か ら 算 出 し た 。 結果 を 表 1 に 示す 。
    [0020] (2) 常圧性低 酸素症 に よ る マ ウ ス の 致死 に 対 す る
    [0021] 延命 効 果 本試 験 は 、 aunyn-Schiiiiedeberg 's Arch. Phar maco 1. , 334, 282〜 289 ( 1986) に 記載 の 方法 に 準 じ て 行 っ た 。
    [0022] 1 群 5 匹 の STD- d dY 系 雄性 マ ゥ ス ( 体重 22〜 25 g ) を 用 い た 。 試験化合 物 の 所要量 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶液 に 懸 蜀 し た も の を 、マ ゥ ス 体重 10 g 当 り 0.1 m 1の 割 合 で 経 口 投 与 し た 。 投 与 2 時 間 後 又 は 1 時 間 後 （ 力 ル バ マ ゼ ピ ン の 場 合 ） に 、 各 マ ウ ス を 2.5 容 の プ ラ ス チ ッ ク 製 の 容 器 に 入 れ 、 こ れ に 4 % の 酸 素 と 96% の 窒 素 か ら 成 る 混 合 ガ ス を 4 ノ 分 の 割 合 で 通 気 し た 。 マ ウ ス が 死 亡 （ 呼 吸 の 停 止 ） す る ま で の 時 間 を 測 定 し た 。 対 照 群 に は 同 じ 容量 の 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 を 経 口 投 与 し た 。 対 照 群 に 比 べ て 呼 吸 停 止 ま で の 時 間 を 30% 延 長 さ せ る の に 必 要 な 試 験 化 合 物 の 投 与 量 （ P Dso ) を 用 量一作 用 の 関 係 か ら 算 出 し た 。 結 果 を 表 1 に 示 す 抗 脳 ヒ ボ キ シ ァ 作 用 （ マ ウ ス ， 経 口 ）
    [0023] 表 1 か ら 明 ら か な よ う に 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 は フ エ ノ バ ル ビ タ ー ル ， フ ユ ニ ト イ ン 及 び カ ル バ マ ゼ ピ ン と ほ ぼ 同 等 の 強 さ の 抗 脳 ヒ ポ キ シ ァ 作 用 を 示 し た 。 試 験 例 2 海 馬 C A 1 領 域 の 遅 発 性 神 経 細 胞 壊 死 に 対 す る 保 護 作 用 本 試 験 は 、 Bra i n Res . , 239 , 57- 69 ( 1982) に i己 載 の 方法 に 準 じ て 行 っ た 。
    [0024] 1 群 5 又 は 6 匹 の 雄性 ス ナ ネ ズ ミ （ 体重 65〜 85 g ) を 用 い た 。 試 験化合物 の 所要量 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 に 懸 濁 し た も の を 、 ス ナ ネ ズ ミ の 体重 100 g 当 り 0.2 JI1の 割 合 で 経 口 投 与 し た 。 対照群 に は 同 容量 の 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 を 投 与 し た 。 投与 1 時 間 後 に 、 ス ナ ネ ズ ミ の 頸 部 を エ ー テ ル 麻酔下 に 正 中 切 開 し た 後 、 左右 の 総頸 動 脈 を 露 出 し 、 Z e n ク リ ッ プ で 両側 の 総頸動脈 の 血流 を 遮 断 し た 。 血 流 を 5 分 間 遮 断 し た 後 、 ク リ ッ プ を 解除 す る こ と に よ り 血流 を 再 開 し た 。 偽 手術群 と し て 、 同 様 の 麻酔 手 術後、 血流遮 断並 び に 再 開 通 操作 を 行 わ な い 群 を 作製 し た 。 4 日 後 に 、 ス ナ ネ ズ ミ を ペ ン ト バ ル ビ タ ー ル で 麻 酔 し 、 左 心房 よ り 固 定 液 [ 2.5 % グ ル タ ー ル ア ル デ ヒ ド と 2 % ホ ル ム ア ル デ ヒ ド を 含 む 0.1 M リ ン 酸緩 衝液 （ p H 7.4) ] を 120 cm H20 の 灌流圧 で 灌流 固 定 し 、 脳 を 取 り 出 し た 。 腦 は 固定液 中 に 1 日 放 置 し た 後 、 背側 海馬 を 含 む 組織片 を 脱 水 透徹 を 経 て パ ラ フ ィ ン に 包埋 し た 。 こ の パ ラ フ ィ ン ブ ロ ッ ク か ら 海馬 の 最先端 よ り 0.5〜 1.0 mm又 は 矢状 縫 合 の 後方 1.4〜 1.9™ に 相 当 す る 厚 さ 4 βιη の 切 片 を 作製 し 、 へ マ ト キ シ リ ン - ェ ォ ジ ン で 染色 し た 。 こ の 組 織標本 に つ い て 、海馬 C A 1 領域 に 残存 f る 錐体細 胞 の 数 を 200 倍 の 倍率下 に 画像処理 装 置 （ イ メ ー ジ ン グ リ サ 一 チ 社製， カ ナ ダ 、 MC I D 型 ） を 用 い て 計 测 し 、 左右 の 海 一 馬 錐 体 細 胞 層 の 面 積 1 2 当 り の 残 存 神 経 細 胞 密 度 を 算 出 し た 。 結 果 を 表 2 に 示 す 。 表 中 の 数 値 は 、 左 及 び 右 側 海 馬 の 残 存 神 経 細 胞 数 を 計 測 後 、 左 右 の 平 均 値 を 各 個 体 の 残 存 神 経 細 胞 数 と し て 算 出 し た も の で あ る 。 な お 、 統 計 学 的 検 定 に は Student 's t- testを 用 い た 。 表 2 海 馬 C A 1 領 域 の 遅 発 性 神 経 細 胞 壊 死 に 対 す る 保 護 作 用 （ ス ナ ネ ズ ミ ， 軽 口 ）
    [0025]
    [0026] ：対照群に比較して 5 %未満の危険率で有意差あり
    [0027] ：対照群に比較して 1 %未満の危険率で有意差あり 表 2 か ら 明 ら か な よ う に 、本 発 明 の 活性 化 合 物 は 30 mg / kg の 投 与 量 で 、 海馬 C A 1 領 域 の 遅 発 性 神 経 細 胞 壊 死 に 対 し て 極 め て 強 い 保 護 作 用 を 示 し 、 100 mg / kg で は 遅 発 性 神 _] q 経細 胞壌死 を ほ ぽ 完 全 に 防 止 し た 。 こ れ に 対 し 、 フ エ 二 ト ィ ン 及 び カ ル バ マ ゼ ピ ン は lOOng / kg の 投与量 に お い て す ら 比較的 弱 い 保護作用 し か 示 さ な か っ た 。
    [0028] 試験例 3 催眠 麻酔作用
    [0029] 本 試験 は ゝ Japan . J . Pharmacol - , 13， 259- 273 ( 1963) に 記 載 の 方法 に 準 じ て 行 っ た 。
    [0030] 1 群 5 〜 10匹 の STD - d dY 系 雄性 マ ゥ ス （体重 22 〜 26 g ) を 用 い た 。 試 験化 合物 の 所要 量 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 に 懸 蜀 し た も の を 、 マ ウ ス 体重 10 g 当 り 0.1 mlの 割 合 で 経 口 投 与 し た 。 投与後、 マ ウ ス の 正 向 反 射 の 消 失 の 有無 を 経 時 的 に 测 定 し た 。 正 向 反 射 の 消 失 が 60分以 上 持続 し た 場 合 を 催 眠 麻酔作用 と し 、 50% の 動 物 に 作用 を 発現 さ せ る 投与量 （ HD50 ) を プ ロ ビ ッ ト 法 に よ り 出 し た 。 結果 を 表 3 に 示 す 。
    [0031] 試験 ^ _ 4 急 性毒性
    [0032] 1 群 5 〜 10匹 の STD - d dY 系 雄性 マ ゥ ス （体重 22 〜 26 g ) を 用 い た 。 試験化合物 の 所要量 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 溶 液 に 懸 蜀 し た も の を 、 マ ウ ス 体重 10 g 当 り 0.2 mlの 割 合 で 経 口 投与 し た 。 投与後 7 日 間 に わ た り 動 物 の 生死 を 観察 し 、 50 % の 動 物 が 死亡す る 試験化 合 物 の 投与量 ( LDso ) を プ ロ ビ ッ ト 法 に よ り 算 出 し た。 結 果 を 表 3 に 示す 。 ― 表 3 催 眠 麻 酔 作 用 及 び 急 性 毒 性 （ マ ウ ス ， 経 口 ）
    [0033]
    [0034] * ) この投与量以上では間代性けいれんを発現し、 死亡例が出現するため 测定不能であった。 表 3 か ら 明 ら か な よ う に 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 の 催 眠 麻 酔 作 用 は フ ヱ ノ バ ル ビ タ ー ル の 約 1 ノ 1 0の 強 さ で あ つ た 。 ま た 、 そ の 毒 性 も 弱 い も の で あ っ た 。 本 発 明 の 活 性 化 合 物 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 、 催 眠 麻 酔 作 用 か ら 十 分 に 分 離 さ れ た 強 い 抗 脳 ヒ ポ キ シ ァ 作 用 を 示 す と と も に 、極 め て 強 い 細 胞 保 護 作 用 を も 示 し 、か つ そ の 毒 性 は 弱 い の で 、 脳 虚 血 が 誘 因 と な る 哺 乳 動 物 （ ヒ ト を 含 む ） の 頭 蓋 内 疾 患 又 は そ れ に 伴 う 各 種 症 状 の 予 防 及 び 治 療 に 使 用 す る こ と が で き る 。 頭 蓋 内 疾 惠 の 具 体 例 と し て は 、 脳 梗 塞 （ 脳 血 栓 ， 脳 塞 栓 ） ， 脳 内 出 血 ， ク モ 膜 下 出 血 ， 頭 部 外 傷 ， 脳 腫 瘍 ， 脳 髄 膜 炎 ， 脳 浮 腫 が 、 頭 蓋 内 疾 患 に 伴 う 症 状 の 具 体 例 と し て は 、 意 識 障 害 ， 神 経 障 害 ， 痴 呆 ， 自 覚 症 状 （ め ま い ， 頭 痛 ， 片 頭 痛 ， 嘔 気 ， 嘔 吐等 ） ， 脳 外科手術時 あ る い は 手 術後 の 頭蓋 内 圧亢 進 が 挙 げ ら れ る 。 そ の 投与経路 と し て は 、 経 口 投与， 非経 口 投 与 あ る い は 直 腸 内 投与 の い ず れ で も よ い 。 本発 明 の 活性化合物 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 の 投与量 は 、 投 与経 路， 疾患 の 種類， 症状 の 程度， 患 者 の 年令 等 に よ り 異 な る が 、 通常 1 〜 50 mg / kg /日 で あ り 、 1 回 又 は 数 回 に 分 け て 投与 す る こ と が で き る 。
    [0035] 本発 明 の 活性化 合物 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 、 そ の ま ま 、 あ る い は 薬剤 用 担体 と 混合 し て 調 製 し た 薬剤 組成 物 の 形 で 虚 血 性脳 障害治 療剤 と し て 直用 さ れ る 。 薬剤組 成 物 の 具体例 と し て は 、 錠剤 ， カ プ セ ル 剤 ， 顆粒剤 ， 細 粒剤 ， 散剤 ， シ ロ ッ プ 剤， 注射剤 坐剤 等 が 挙 げ ら れ る こ れ ら の 薬剤組成物 は 常 法 に 従 っ て 調製 さ れ る 。
    [0036] 薬剤 用 担 体 と し て は 、薬剤 分野 に お い て 常用 さ れ 、か つ 本発 明 の 活性化合物又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 と 反応 し な い 物 質 が 用 い ら れ る 。 錠剤， カ プ セ ル 剤 ，顆粒剤 ，細 粒剤 散剤 製造 に 用 い ら れ る 薬剤用 担体の 具体例 と し て は 、 乳 糖， ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン ， 白 耱， マ ン ニ ト ー ル ， 硫 酸 カ ル シ ウ ム ， 結 晶 セ ル ロ ー ス の よ う な 賦 形剤 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム ，変性 デ ン プ ン ， カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム の よ う な 崩 壌剤 、 メ チ ル セ ノレ ロ ー ス ， ゼ ラ チ ン ， ア ラ ビ ア ゴ ム ， ェ チ レ セ レ ロ 一 ス ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ メレ ロ ー ス ， ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン の よ う な 結 合 剤 、 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 ， ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム ， タ ル ク ， 硬 化 油 の よ う な 滑 沢 剤 等 が 挙 げ ら れ る 。 錠 剤 は 、 カ ル + ゥ バ ロ ウ ， ヒ ド ロ キ ン プ ロ ピ ル メ チ ノレ セ ノレ 口 一 ス ， マ ク ロ ゴ ー ノレ ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル フ タ レ ー ト ， セ ル ロ ー ス ア セ テ ー ト フ タ レ ー ト ， 白 糖 ， 酸 化 チ タ ン ， ソ ル ビ タ ン 脂 肪 酸 エ ス テ ル ， リ ン 酸 力 ル シ ゥ ム の よ う な コ ー テ ィ ン グ 剤 を 用 い 、 周 知 の 方 法 で コ ー テ ィ ン グ し て も よ い 。
    [0037] シ ロ ッ プ 剤 製 造 に 用 い ら れ る 担 体 の 具 体 例 と し て は 、 白 糖 ， ブ ド ウ 糖 ， 果 糖 ， ソ ル ビ ッ ト の よ う な 甘 味 剤 、 ァ ラ ビ ア ゴ ム ， ト ラ ガ ン ト ， 力 ノレ ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム ， メ チ ル セ ノレ ロ ー ス ， ア ル ギ ン 酸.ナ ト リ ウ ム 結 晶 セ ル ロ ー ス ， ビ ー ガ ム の よ う な 懸 蜀 ィ匕 剤 、 ソ ル ビ タ ン 脂 肪 酸 ヱ ス テ ル ， ラ ウ リ ル 硫 酸 ナ ト リ ウ ム ， ポ リ ソ ル ベ ー ト 80の よ う な 分 散 剤 等 が 挙 げ ら れ る 。 シ ロ ッ プ 剤 製 造 に あ た っ て は 、 必 要 に 応 じ て 矯 味 剤 ， 芳 香 剤 ， 保 存 剤 等 を 添 カ卩 す る こ と が で き る 。 ま た 、 用 時 溶 解 又 は 懸 濁 す る ド ラ イ シ ロ ッ プ の 形 で あ っ て も よ い 。
    [0038] 坐 剤 の 基 剤 の 具 体 例 と し て は 、 カ カ オ 脂 ， 飽 和 脂 肪 酸 グ リ セ リ ン' エ ス テ ノレ ， グ リ セ 口 ゼ ラ チ ン ， マ ク ロ ゴ ー ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 坐 剤 製 造 に あ た っ て は 、 必 要 に 応 じ て 界 面 活 性 剤 ， 保 存.剤 等 を 添 加 す る こ と が で き る 。
    [0039] 注 射 剤 は 、 通 常 、 本 発 明 の 活 性 化 合 物 の ア ル 力 リ 金 属 ^ ^ 塩 を 注射用 蒸留水 に 溶解 し て 調 製す る が 、 必 要 に 応 じ て 溶解 捕助剤 ， 緩衝剤 ， P H 調整剤 ， 等 張化剤 ， 無痛 化 剤 ， 保存 剤等 を 添力 Π す る こ と が で き る 。 更 に 、 本発 明 の 活性 化 合物 自 体 を 注 射 用 蒸留 水 又 は 植物 油 に 懸 濁 し た 懸濁 性 注 射 剤 の 形 で あ っ て も よ く 、 こ の 場合、 必 要 に 応 じ て 基 剤 ， 懸濁 化剤， 粘 調 剤等 を 添加 す る こ と が で き る 。 ま た . 粉末又 は 凍結乾 燥 品 を 用 時溶 解す る 形 で あ っ て も よ く 、 こ の 場合、 必要 に 応 じ て 陚形剤等'を 添加 す る こ と が で き る 。
    [0040] こ れ ら の 薬剤 組成物 は 、 通常 、 活性成 分 と し て 本発 明 の 活 性化合物又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 を 0 . 5 % 以 上、 好 ま し く は 10〜 70 % の 割 合 で 含有 す る こ と が で き る 。 こ れ ら の 薬剤 組成物 は ま た 、 以 下 に 述べ る 治 療 上有 効 な 他 の 物 質 を 含有 し て い て も よ い 。
    [0041] 本発 明 の 虚 血性脳 障 害治 療剤 は 、 グ リ セ オ ー ル （ 商 標 グ リ セ リ ン と 果糖 の 配 合剤 ） ， マ ン ニ ト ー ル な ど の 脳 圧 降下剤 、 ビ タ ミ ン E , ビ タ ミ ン C ， ビ タ ミ ン K な ど の 抗 酸化剤 、 イ ン ド メ タ シ ン ， イ ブ プ ロ フ ェ ン ， ス リ ン ダ ッ ク ， ト ル メ チ ン な ど の 非 ス テ ロ イ ド 性抗 炎症剤 、 二 カ ル ジ ピ ン ， ニ モ ジ ピ ン ， フ ル ナ リ ジ ン な ど の カ ル シ ウ ム 洁 抗剤 、 ト ロ ン ポ キ サ ン 拮抗剤 、 5 - リ ポ キ シ ゲ ナ 一 ゼ 阻 害剤 、 米国特許第 4，499，085号 明 細 書 開 示 さ れ て い る よ う な プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 誘導体等 の 他 の 医 薬 と と も に 適 - - 結用 す る こ と も で き る 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態 本 発 明レ を 更 に 具 体 的 に 説 明 す る た め に 、 以 下 に 実 施 例 を 挙 げ る が 、 本 発 明 は こ れ ら 実 施 例 に 限 定 さ れ る も の で ス
    [0042] は な い 実 施 例 錠 剤
    [0043] 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル 一 1, 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ル 1 00 g 乳 糖 35 g ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 1 7 g 40 s ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ メレ ロ ー ス 6 s 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 1 s ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 s 上 記 成 分 の う ち 3 - ス ノレ フ ァ モ イ ル メ チ ル - 1， 2 - ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル ， 乳 糖 ， ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 及 び 結 晶 セ ル ロ ー ス を 混 和 し 、 水 に 溶 解 し た ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス を 力 Π え て 練 合 し た の ち 乾 燥 し 顆 粒 状 と す る 。 こ れ に ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 及 び 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 を 添 力 Π し 、 圧 縮 成 形 し て 1 錠 20 0 mg の 錠 芯 1 000錠 を 調 製 す る 。 次 い で 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル 口 一 ス ， マ ク ロ ゴ ー ル ， 酸 ィ匕 チ タ ン ， タ ル ク 及 び 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 を 用 い 、 常 法 に 従 っ て 剤 皮 を 施 し フ イ ル ム コ 一 テ ィ ン グ 錠 と す る 。
    [0044] 実 施 例 2
    [0045] 20% 散 剤
    [0046] 3 ー ス ノレ フ ァ モ イ ル メ チ ル ー 1, 2 - ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ノレ ♦♦♦♦ ♦ ♦♦ · 200g 乳 糖 719g
    [0047] ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 20 g
    [0048] 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 1 g 高 速 撹 拌 造 粒 撵 を 用 い て 上 記 各 成 分 を 混 和 し た と こ ろ に ェ チ ノレ セ ル ロ ー ス 40g及 び ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ レ ロ ー ス 20g を 含 む ェ タ ノ ー ル 溶 液 200gを ス プ レ 一 し 造粒 後 、 乾 燥 * 整 粒 を 行 っ て 20% 散 剤 と す る 。
    [0049] 実 施 例 3
    [0050] 注 射 剤
    [0051] 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル 一 1， 2 — べ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル の ナ ト リ ウ ム 塩 276 s
    [0052] グ リ シ ン ♦♦♦ * 10 g
    [0053] 1 規 定 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム ♦ *♦♦ 適 量
    [0054] 注 射 用 蒸 留 水 ♦♦♦ 適 量
    [0055] 5 - 上 記 成 分 の う ち 3 - ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1， 2 — ベ ン ズ イ ン ォ キ サ ゾ 一 ル の ナ ト リ ゥ ム 塩 及 び グ リ シ ン を 注 射 用 蒸 留 水 の 一 部 に 撹 拌 溶 解 し 、 撹 拌 下 に 1 規 定 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム を ゆ つ く り と 加 え て pH ll .5 に 調 整 す る 。 残 り の 注 射 用 蒸 留 水 を 加 え 、 得 ら れ る 溶 液 を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ 一 （ 0.22^m )で 濾 過 後 5 mlず つ ァ ン プ ル に 充 塡 、 窒 素 置 換 し 、 熔 閉 し た 後 、 121 て で 20分 問 高 圧 蒸 気 滅 菌 し て 注 射 剤 1000本 を 製 造 す る 。
    [0056] 実 施 例 4
    [0057] 注 射 剤
    [0058] 3 ー ス ノレ フ y モ イ ル メ チ ル 一 1， 2
    [0059] ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ル 500 g
    [0060] 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 20 g
    [0061] 1 規 定 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 適 直
    [0062] プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 4 i
    [0063] エ タ ノ ー ル 1 ί
    [0064] 注 射 用 蒸 留 水 週 里
    [0065] 10 上 記 成 分 の う ち 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1, 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル ， 炭 酸 ナ ト リ ウ ム ， プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 及 び エ タ ノ ー ル を 注 射 用 蒸 留 水 の 一 部 に 懸 濁 し
    [0066] P H 11.0の 澄 明 な 溶 液 が 得 ら れ る ま で 、撹 拌 下 に 1 規 定 水 酸化 ナ ト リ ゥ ム を ゆ つ く り と 加 え る 。 残 り の 注 射用 蒸留 水 を 加 え 、 得 ら れ る 溶 液 を メ ン ブ ラ ン フ イ ノレ タ ー （ 0.22 )で 濾過後 10 lず つ ア ン プ ル に 充 塡、 窒素 置 換 し 、 熔 閉 し た 後 121 °C で 20分 間 高 圧蒸気减 菌 し て 注 射剤 1000本 を 製 造す る 。
    [0067] 産 業上 の 利用 可能性
    [0068] 以 上 の よ う に 、 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル ー 1， 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル 及 び そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 は 、 虚 血 性脳 障 害治 療 剤 と し て 、脳虚 血 が 誘 因 と な る 哺乳 動 物 （ヒ ト を 含 む ） の 頭蓋 内 疾患 又 は そ れ に 伴 う 各 種症状 の 予 防 並 び に 治 療 に 有用 で あ る 。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    1, 3 - ス ノレ フ ァ モ イ ノレ メ チ ル — 1, 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ 一 ル 又 は そ の ア ル カ リ 金 属 塩 を 有 効 成 分 と す る 虚 血 性 脳 障 害 治 療 剤 。
    2. 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1， 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 の 有 効 量 を 、 予 防 及 び ノ 又 は 治 療 を 必 要 と し て い る 哺 乳 動 物 に 投 与 す る こ と を 特 徴 と す る 、 脳 虚 血 が 誘 因 と な る 哺 乳 動 物 の 頭 蓋 内 疾 患 又 は そ れ に，伴 う 各 種 症 状 の 予 防 及 び / 又 は 治 療 方 法 。
    3. 虚 血 性 脳 障 害 治 療 剤 の 製 造 の た め の 3 - ス ル フ マ モ イ ル メ チ ル ー 1， 2 — べ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ 一 ノレ 又 は そ の ア ル 力 リ 金 厲 塩 の 使 用 。
    4. 3 — ス ル フ ァ モ イ ル メ チ ル — 1， 2 — ベ ン ズ イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル 又 は そ の ア ル 力 リ 金 属 塩 の 1 日 当 り の 投 与 量 が 哺 乳 動 物 の 体 重 1 kg に っ き 1 〜 50 mS で あ る 請 求 の 範 囲 第 2 項 の 予 防 及 び ノ 又 は 治 療 方 法 。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    KR970010054B1|1997-06-20|
    US5128354A|1992-07-07|
    KR900700100A|1990-08-11|
    DE3884966T2|1994-02-03|
    EP0396748A1|1990-11-14|
    EP0396748B1|1993-10-13|
    EP0396748A4|1991-05-08|
    DE3884966D1|1993-11-18|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-07-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP KR US |
    1989-07-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1990-06-25| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989900918 Country of ref document: EP |
    1990-11-14| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989900918 Country of ref document: EP |
    1993-10-13| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989900918 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP62/335149||1987-12-29||
    JP33514987||1987-12-29||KR89701615A| KR970010054B1|1987-12-29|1988-12-27|허혈성 뇌장해 치료제|
    AT89900918T| AT95696T|1987-12-29|1988-12-27|Mittel zur behandlung der ischaemischen gehirnkrankheit.|
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